范文无忧网天津药学Ｔｉａｎｊｉｎ
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药物通过血脑屏障向脑内分布的方法研究＋
李光华
（天津市儿童医院，天津３００２０４）
摘要血脑屏障是保护中枢神经系统与身体其他组织相对独立的重要结构，阻挡了有毒有害物质向脑中的转运，保证中枢神经系统的正常功能，但同时也阻碍了药物向脑中的分布，为脑部疾病的治疗提出了难题。人们从改变药物的结构、剂型、给药途径等多方面进行研究，以求达到脑靶向效果。常用物理方法为静脉灌注甘露醇及超声技术，但是缺陷较大，选择性不强，目前使用较多的为利用载体增加药物向脑组织中的分布，有病毒作为载体、修饰脂质体作为载体、纳米颗粒及微乳等。新的给药途径如经鼻、经内耳给药也正在研究，中医药理论在神经系统治疗方面的作用也日益得到人们的关注与研究。本文参考了国内外文献，对以上内容进行综述。
关键词血脑屏障，脑靶向，脂质体，纳米技术，经鼻给药中图分类号：Ｒ９６９．１
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－５６８７ｆ２０１２）０６－００６６－０３
中枢神经系统（ＣＮＳ）被三种屏障所保护，即从血液中直接转运至脑内时的血一脑屏障、从血液转运至脑脊液时的血一脑脊液屏障和通过脑脊液转运至脑组织时的脑脊液一脑屏障。任一屏障被破坏都会引起神经系统疾病，其中血脑屏障是保障神经系统安全、影响物质（包括药物）向脑组织转运的关键结构¨Ｊ。中枢
神经系统疾病如阿尔茨海默症、帕金森症、脑癌、中风
特点不仅具有被动保护性作用，而且能够选择地将脑
内有害或过剩物质泵出脑外，以保持脑的内环境恒定，
形成保护大脑的生理屏障ｐ。５Ｊ。
血一脑屏障的结构特点决定了基本上１００％的大
分子药物，包括多肽、重组蛋白、单克隆抗体、基于ＲＮＡ干扰技术的药物、基因治疗相关药物等都无法穿越血脑屏障，且大于９８％的小分子药物也无法穿过血
等为临床常见疾病，而治疗中枢神经系统疾病的药物如何通过血脑屏障，分布到脑内成为该类药物研发的
重点‘引。
１
脑屏障，仅具有高度脂溶性的药物能较容易地向脑组
织中分配［２｜。
血脑屏障的结构
２提高药物在脑中分布的方法
使用脑室注射和植入埋植剂等手段可以有效地达到药物在脑中分布，但是操作不方便，且有一定危险
性。
２．１物理方法
血脑屏障（ｂｌｏｏｄ—ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ，ＢＢＢ）是存在于血液和脑组织之间的一层屏障系统。ＢＢＢ不是单一结
构，是由脑毛细血管内皮细胞、内皮细胞间紧密连接、星形细胞、神经胶质细胞和基膜组成。一般组织血浆游离药物可通过毛细血管内皮组织向组织液自由扩散，脑组织的毛细血管内皮组织与一般毛细血管不同，
２．１．１甘露醇注射高渗溶液可以暂时开放血脑屏障，血脑屏障的开放及药物转运的增加主要取决于其
浓度、注射时间和速度，并且这种开放具有时间性和可
脑组织的毛细血管内皮细胞连接成一道隔膜，其细胞间联结比较紧密，细胞间隙非常小，并比一般的毛细血
管壁多一层星形胶质细胞包围，而且细胞膜上的胞饮
逆性的，当药物作用消失后，血脑屏障恢复原来的关闭状态。临床上常使用远端静脉注射甘露醇来暂时渗透性开放血脑屏障，在适当的时机将甘露醇与抗生素合用将增强抗生素（如头孢曲松、庆大霉素等）的抗菌效
小泡很少，因此穿透性较差。血一脑屏障的这些结构
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收稿日期：２０１２－０７．１１
万方数据
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果。但是这种方法不安全，缺乏特异性，某些有毒有害
物质可能在血脑屏障打开时进入脑内，影响ＣＮＳ的正常功能‘６＇７。。
２．１．２超声法超声波联合微泡能靶向开放血脑屏
障，为中枢神经系统疾病的治疗提供了一种无创、具靶
向性的药物转运方法‘８Ｊ。
２．２利用载体
２．２．１
病毒载体颅内基因治疗多采用病毒（腺病
毒、腺相关病毒、慢病毒等）作为载体，通过立体定向的方法将目的基因进行侧脑室或者病灶及病灶周围注射，实现治疗神经变性疾病，改善脑损伤和消除脑肿瘤的目的。这种方法具备高转染效率、高表达能力，但是同时也增加了脑的毒性作用，可以引起免疫反应和产生致瘤作用，因此非病毒载体的转基因系统是现在的关注和发展方向一。。
２．２．２脂质体载体脂质体是由磷脂和胆固醇组成的类似生物膜结构的双分子层微小囊泡，由于其脂溶性与结构，易于裹挟药物通过血脑屏障而经常使用。
普通脂质体进人体内后，主要被网状内皮系统吞噬，从而使所携带的药物，在肝、脾、肺和骨髓等富含吞噬细胞的组织器官内蓄积。为增加脂质体向脑内分布的能力，可以采取以下方法：用聚乙二醇（ＰＥＧ）等修饰脂质体，延长其在体内的循环时间，进而增加到达脑组织的脂质体的量；将具有脑毛细血管活性的物质与脂质体混合后给药，增加脂质体进入血脑屏障的能力；在脂质体表面连接具有脑组织靶向性的配体分子，这样血脑屏障开放与脂质体到达脑组织将具有同步性，可以增加血脑屏障的有效开放时间，降低由于血脑屏障开放而造成的副作用，是最理想的脑靶向给药方
埠［１０，１１］
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单克隆抗体与脂质体可构建成单抗脂质体，通过单克隆抗体与靶细胞抗原特异性结合，可将脂质体靶向到特定细胞和器官¨２｜。
免疫脂质体是一种携带外源基因进行转导的非病毒载体，其优点在于：①制备容易；②脂质体与细胞膜融合转入外源基因数周后消失，不会将外源基因整合人靶细胞基因组；③无免疫源性；④治疗剂量无毒；⑤
可以不同途径注入体内。然而，转移效率低、体内欠稳
定却是脂质体必须解决的问题¨３１。
２．２．３纳米技术载体
２．２．３．１纳米颗粒纳米粒是一类以天然或合成高分子材料为载体的固态胶体微粒，粒径大约在ｌｏ一１０００ｒｉｍ。纳米粒是一种控释的胶体给药系统，与其他微粒给药系统比较，具有更多优点，如生物相容性好、可生物降解、生物利用度高和肝脾靶向作用等。其中具优万方数据
良的生物相容性及安全性的聚乳酸（ＰＬＡ）、聚氰基丙
烯酸酯（ＰＡＣＡ）等聚合物备受青睐。此外，吐温一８０
对载药纳米粒进行表面修饰可促进制品透过ＢＢＢ；ＰＥＧ修饰能延长纳米粒在体循环中的停留时间，从而
一定程度上提高脑内浓度。小于ｌＯＯｎｍ的粒径及
ＰＥＧ、吐温一８０的修饰作用，使载药纳米粒可逃避肝、脾及网状内皮系统的吞噬，显著降低了各脏器的药物积蓄，此外，良好的缓释性确保了稳定的血药浓度及药
物入脑后能够长时有效地释放ｏ１４，１５１。
在纳米粒的基础上，人们研制出一种新的基因载体材料——赖氨酸修饰的壳聚糖包裹的磁性纳米颗粒。其平均粒径为１００ｎｍ，具有较好的超顺磁性和较低的细胞毒性，是一种较好的磁靶向基因载体，尤其对脑部肿瘤的治疗有重大意义¨６’１７ｊ。
２．２．３．２微乳微乳是热力学稳定且各向同性的油水混合体系，一般由表面活性剂、辅助表面活性剂、油及
水组成。因其外观透明，稳定性好，工艺简单，粒径小
且均匀等特点，近些年得到广泛关注。微乳可增加难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。其中表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油对开放血脑屏障的作用较吐温一８０更大，制成的微乳可以作为脑靶向载体使用Ｌ１
８ｉ。
２．３其他给药途径
２．３．１经鼻给药
经鼻给药是一种非侵人性中枢给
药方式。在鼻腔与颅腔的筛孑Ｌ处，组织屏障作用最弱，
利于难以透过ＢＢＢ的药物直接进入颅内，这种解剖生
理上的独特联系使得将鼻腔给药作为脑内递药途径成为可能。鼻腔给药后，药物通过直接通路（嗅神经通路、黏膜上皮通路）或间接通路（血液循环通路及其他）进入中枢，达到中枢的效率远高于静脉给药等传统
的给药方式。这种给药方式方便，患者易接受，可免除
口服给药经胃肠道及肝脏的首过效应，在较低剂量时即有较好的治疗效果，提高药物在体内的生物利用度，是药物绕过血脑屏障进入脑组织的一条有效途径。小分子脂溶性药物更容易经鼻腔吸收后迅速进入大循环，而后再通过血脑屏障入脑。而用于治疗ＣＮＳ疾病的大分子蛋白多肽类药物经鼻给药，并用脂质体包载
是一个值得迸一步研究的有效途径¨”２２１。
２．３．２经内耳给药不少学者认为，内耳的外淋巴液
通过耳蜗小管和脑脊液相连，中医理论中也有“脑开窍于耳”的说法。现代研究表明，在脑脊液注入基因或病
毒，可导致双侧耳蜗转染。临床上已采用的鼓室给药
方法可避开血一淋巴屏障（ｂｌｏｏｄｐｅｒｉｌｙｍｐｈｂａｒｒｉｅｒ，ＢＬＢ），将治疗药物直接穿过圆窗膜到达内耳。圆窗膜是中耳和内耳的重要界面，药物及Ｉ斗ｍ微球均能通
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过，进入内耳外淋巴液，从而实现脑靶向作用‘２３】。
２．４
中药对血脑屏障开放的影响芳香开窍药味
辛、芳香，善于走窜，皆有开窍醒神之功效，主治闭证神昏，临床常用于缺血性中风的治疗，提示该类药物对ＢＢＢ通透性具有一定影响。研究表明，麝香、冰片或以其组成的复方制剂能通过对病理状态下血脑屏障功能的干预发挥治疗缺血性脑病的作用，具有促进血脑屏
障通透性增加和引药上行的作用。其促血脑屏障开放
与脑炎、脑外伤的病理性开放有质的区别，属于生理性开放，不会引起脑的病理性损害，且能通过减少血管内皮细胞诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）的病理表达，对脑及ＢＢＢ表现出保护作用ⅢＪ。
２．５外排转运抑制剂Ｐ一糖蛋白是一种常见的转
运ＡＴＰ酶，对药物的亲和力与ＡＴＰ结合、蛋白的空间
构象结构的改变有关。其能够发挥分泌激素、异源物质的去毒和排泄功能，成为异源物质如药物摄入的屏障。使用外排转运抑制剂抑制Ｐ一糖蛋白对药物的向外转运作用，有利于药物向脑中分布旧５Ｉ。
血脑屏障能有效保护脑组织，但也同时阻挡了药物进入脑部，为临床治疗带来了不便。脑靶向给药可增加药物到达脑组织的浓度，提高疗效，降低全身毒副
作用，是当下药物研究的重点与热点。
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药物通过血脑屏障向脑内分布的方法研究
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
李光华
天津市儿童医院,天津,300204天津药学
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