复苏后综合征患者预后判定的研究进展

内科理论与实践2010年第5卷第5期·445·

综述··

复苏后综合征患者预后判定的研究进展

史

关键词：复苏后综合征；中图分类号：R459.7

脑损伤；

预后

文章编号：1673-6087（2010）05-0445-04

雯，陆一鸣

（上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科，上海

文献识别码：C

200025）

随着心肺复苏(cardiopulmonaryresuscitation, CPR) 技术的普及，心跳呼吸骤停患者整体救治水平的逐步提高，越来越多患者被复苏后自主循环得以恢复（resumption of spon -

taneous circulation, ROSC ）。然而，多项基于美国国家CPR 登

记处数据库的研究显示，心跳呼吸骤停患者虽然ROSC 率为

47%，而出院率仅为18%，院内病死率高达63%[1]，ICU 出院

率更低至15.5%[2]。这种由于ROSC 后心、脑等主要器官氧供代谢失衡，全身组织缺血再灌注损伤，继发全身炎症反应，进而出现多器官功能衰竭而导致生存率低下的病理过程被命名为复苏后综合征(post-resuscitation syndrome, PRS) [3]。脑损伤是PRS 患者死亡的最重要原因[4]。心跳呼吸骤停患者的长期昏迷以及持续性的植物状态对家庭和社会医疗资源都造成一定的压力。早期评估病情、判断预后不仅有利于临床治疗和提高疗效，也有着更为实际的社会意义。

影响PRS 患者预后的危险因素

PRS 患者的种族、年龄、性别、基础情况、既往慢性疾病史

以及手术史等都可能成为影响预后的危险因素。至今，大量研究并没有筛选出可靠提示预后不良的指标。年龄首先是一个争论的焦点，大部分研究认为，随着年龄增长，复苏后生存率逐渐下降，而另外一些研究则提出年龄并非预测预后的独立危险因素[5]。除此以外，种族、基础疾病包括糖尿病、脓毒症、转移性肿瘤、肾功能衰竭等与患者的预后相关[6]。最新的一项针对美国国家CPR 登记处数据库收录的336所医院的

49130例心跳呼吸骤停患者的回顾性分析提出，黑种人，无

心脏疾病史，无手术史、恶性肿瘤史、急性休克、创伤、脓毒症、肝功能衰竭、心跳呼吸骤停前血管升压药的使用及机械通气患者对于复苏后院内死亡具有独立预测价值[7]。

复苏质量对患者预后的影响

一、基础生命支持(basiclife support, BLS)

心跳呼吸骤停所致的缺血、缺氧是全身脏器损伤的启动因素，也是复苏后各种因素相互作用的中心环节。对心跳呼吸骤停后CPR 开始至自主循环恢复建立的2个时间点的限定是决定脑功能得以恢复的重要前提和保证因素。2005年美国心脏学会(AmericanHeart Association, AHA) 发表的《心肺复苏和心血管急救指南》肯定了早期旁观者BLS ，包括

及时CPR 的启动、不间断的胸外按压以及早期的节律分析及除颤的重要地位。一般认为，心跳停止到复苏开始的时间间期及复苏持续时间是影响复苏后生存率的独立危险因素。Ishtiaq 等[8]的研究揭示发生于院内的心跳呼吸骤停因其CPR 的早期实施，较院外的心跳呼吸骤停具有更高的生存率[比值比(OR)=8.69, P =0.05]。Oddo 等[9]的研究更是指出心跳呼吸骤停至ROSC 的时间越短，患者的生存率就越高，神经系统功能的转归亦越好。

二、高级生命支持(advancedlife support, ALS)

大量研究关注于ALS 的手段对于患者预后的价值。

Wong 等[10]对82649例心跳呼吸骤停患者进行分析并提出：

早期有创气道开放包括气管插管、使用喉罩、气管切开的实施对于患者ROSC 无明显意义，与预后无明显相关性，而仅能提高24h 的生存率。

一项覆盖411所医院、关于51919例心跳呼吸骤停患者初始心脏节律的前瞻性、观察性研究指出，初始心律表现为室性心动过速（室速）和心室颤动（室颤）的患者较表现为无脉电活动和心搏静止的患者预后更好，且无脉电活动患者的预后优于心搏静止。另一方面，以无脉电活动或心搏静止为初始心律，而后出现的室速或室颤却又提示不良预后的发生[11]。

PRS 患者神经系统体征对于预后的指导意义

一、脑干反射及上行网状激活系统

早在1998年，Zandbergen 等[12]对65项有针对性的关于缺血缺氧性昏迷的早期神经系统检查的研究进行了系统性分析，在筛选出的10项提示有预后价值的神经系统体征中，第3天仍存在瞳孔对光反射消失及对疼痛刺激无运动反应的患者预后不良，具有100％的特异性。近年来的多项研究也同样显示，ROSC 后1～3d 瞳孔对光反射及角膜反射消失，以及第3天的运动逃避反应消失提示PRS 患者预后不良[13]。由此，我们可进一步推断ROSC 后瞬间神经系统功能的消失对于预后无指导意义，神经系统检查的价值在于特殊时间点出现的神经系统功能障碍。

随着亚低温治疗的广泛开展，神经系统体征的预后价值面临新的挑战。Al Thenayan 等[14]的最新研究显示，ROSC 后第3天运动逃避反应的消失对于亚低温治疗患者则无判断预后的价值。

·446·二、继发性肌阵挛性癫痫持续状态(myoclonicstatus epilepticus, MSE)

继发于心跳呼吸骤停的MSE 表现为双侧肢体、躯干或面部肌肉自发同步持续性抽搐。其出现可能由于弥漫性中枢神经系统缺血、缺氧性损伤所致。一项针对尸检的研究结果进一步证明了此项假设：MSE 患者存在神经元的局部缺血，脑皮质、小脑、海马及皮质下结构神经元的缺失，较无肌阵挛发作患者大脑皮质损伤更为严重，神经元坏死更为普遍[15]。

Wijdicks 等[13]的一项荟萃分析指出，24h 内出现继发性MSE 的PRS 患者预后较差(假阳性率0) 。Rossetti 等[16]进行了

有低温治疗措施的研究后更指出，缺氧后的持续性癫痫状态是PRS 患者死亡的独立相关因素，其出现直接决定了患者的不良预后。

PRS 患者血清标志物对预后的指导意义

一、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)

NSE 为烯醇化酶的二聚体同工酶，特异性分布于神经

元及神经内分泌细胞胞质中，大脑发生缺血、缺氧改变后，神经细胞膜的完整性受到破坏，NSE 迅速从细胞内溢出并进入脑脊液，通过受损的血脑屏障进入血液，致血清NSE 浓度升高。由于血清NSE 水平与脑脊液NSE 水平存在高度相关性，故检测血清NSE 含量可直接反映脑组织的损伤程度。

近年大量研究显示，血清NSE 水平的升高提示PRS 患者预后不良，其临界值从25ng/mL至120ng/mL不等[17]。其中2项研究特别值得关注：美国神经病学会2006年拟定的指南指出CPR 后1～3d ，血清NSE 水平＞33ng/mL的患者预后不良[13]；另一项是Almaraz 等[17]对1950—2008年MEDLINE 相关文献进行搜索和评估后认为Riesinger 等对227例院内、院外心跳呼吸骤停后ROSC 的患者进行前瞻性观察性队列研究的结果最值得推荐，研究将预测持续性昏迷的血清

NSE 水平最低值定义在80ng/mL(1～4d) ，特异度100%，灵

敏度63%。存在临界值不同的原因，考虑可能是由于样本的选择、神经系统预后不良的定义标准、研究的观察时间及血清取样时间点的差异所致。

二、S100β蛋白

S100β蛋白是一类主要定位于星形胶质细胞、少突胶质

细胞及周围神经系统的Schwann 细胞的钙结合蛋白。脑损伤后S100β蛋白的过度表达则可刺激致炎细胞因子表达，导致细胞凋亡，并能通过一氧化氮依赖途径诱导神经元细胞死亡。

S100β蛋白与NSE 的不同在于前者特异地反映了脑损

伤的进展过程，而后者仅针对损伤后神经细胞坏死的结果[18]。由此可见，S100β蛋白作为早期(

NSE 及S100β蛋白检查，经接受者操作特性曲线（ROC 曲线）

分析表明，临界值在特异度为100％的前提下，S100β蛋白较

NSE 具有更高的灵敏度及更大曲线下面积（AUC ）(6h 和24h

J Intern Med Concepts Pract 2010, Vol.5, No. 5

的临界值分别为0.21ng/mL和0.05ng/mL)。

近期，Derwall 等[20]的研究也进一步证实了引入亚低温治疗后，以血清S100β蛋白水平来判断预后的效力无明显改变。

三、其他血清学标志物

白细胞介素（IL ）-8在动物实验中被证实参与缺血再灌注损伤，临床观察性研究提示1周内死亡的PRS 患者ROSC 后12h IL -8水平出现高峰，与生存时间大于1周的患者相比，血清水平差异有统计学意义[21]。丙二醇(malondialdehyde,

MDA) 是脂质过氧化的分解产物，其升高提示患者预后不

良[22]。血清肌酐（Scr ）的提出基于PRS 患者急性肾损伤和脑损伤的同步进展发生理论，CPR 后24h 内Scr 下降大于

0.2mg/dL对良好的预后有提示作用[23]。以上血清学标志物有

待于更多的研究加以论证。

PRS 患者神经系统辅助检查对预后的指导意义

一、诱发电位

1. 体感诱发电位(somatosensory-evoked potentials, SSEPs)

提示持续性昏迷：SSEPs 是感觉神经冲动经脊髓后索-内侧丘系-大脑体感皮层产生的传导束及皮层的突触后电位。刺激正中神经诱发皮层电位N20的反应性，通过其幅值、潜伏期及波形来提示同步放电神经元的数量、传导通路的缺陷或阻断，进而间接反映大脑皮质的功能状态，不受患者状态以及治疗剂量下麻醉药物的影响。

PRS 患者在周围神经传导正常，即颈髓电位N13正常

的前提下，刺激双侧正中神经后N20的消失提示神经系统预后不良，并因其100%的特异度成为优于神经系统查体的可靠判定预后的指标[13]。Tiainen 等[24]记录了经亚低温治疗的

PRS 患者24～28h 的短潜伏期SSEPs ，发现亚低温治疗可导

致N20短潜伏期的延长，但不影响其作为判断不良预后的可靠指标。

2. 事件相关诱发电位(eventrelated evoked potential, ERP)

提示觉醒：失匹配负波(mismatchnegativity, MMN) 是事件相关电位的一个成分，是一系列重复的、性质相同的刺激中具有可辨别差异的偏差刺激诱发的脑电反应，主要反映不依赖于任务的自动加工过程，是大脑对感觉信息自动加工的电生理测量指标。

Fischer 等[25]比较了ERP 、SSEPs 、脑干听觉诱发电位(brain-stem auditory evoked potentials, BAEPs) 、中潜伏期听觉

诱发电位(middle-latency auditory evoked potentials, MLAEPs) 对于预后的判定价值，结果显示MMN 提示PRS 患者良好预后的价值优于另外三者，其出现高度提示患者的觉醒，特异度为100%。

二、脑电图(electroencephalogram,EEG)

EEG 是大脑皮质突触后电位在时间和空间上的总和，

是对缺血损害最敏感的皮层神经元功能状态的描记，具有无创伤、经济、安全、方便易行的特点。一项荟萃分析指出，恶性EEG 表现, 如全面性抑制

内科理论与实践2010年第5卷第5期动、广泛性周期性复合慢波，其出现对PRS 患者预后不良有指导作用，假阳性率(falsepositive rate ,FPR) 为3%[95%可信区间(CI)：0.9%～11%][13]。而EEG 的动态监测定量分析更能全面有效地评估患者的预后。Wennervirta 等[26]对亚低温治疗的

PRS 患者进行了48h 的持续EEG 监测，以爆发抑制比(burstsuppression ratio, BSR) 作为量化抑制性EEG 的指标，结果显

示心跳呼吸骤停后48h 低水平的BSR 对于提示预后良好有统计学意义。将BSR 20％作为分界点评估预后，具有89％的灵敏度和57％特异度。同时此项研究更指出亚低温治疗不仅不对EEG 判断预后产生影响，且BSR 的变化更具有统计学意义。

由于EEG 对预后判断的特异度无法达到100％，近年来有学者提出了一个结合早期临床体征与EEG 的评分系统[27]，针对无法实施SSEPs 检查的情况。评分系统分别赋予角膜反射消失、瞳孔对光反射消失、肌阵挛、运动逃避反应消失以及恶性EEG 以相应的分值，并指出总分值大于40分对于预测不良预后的灵敏度为85％、特异度为84％、阳性预测值为85％。当总分值达到69分时，提示脑死亡或持续性植物状态，其阳性预测值为100％。

三、影像学检查

1. 传统检查：头颅计算机断层扫描(CT)是直观反映大

脑结构性损伤的检查手段。早期平扫往往无明显异常，直到第3天才表现出弥漫性的脑部水肿及灰质白质CT 值比值的下降[13]，因其相对较低的特异性及敏感性，仅用来排除原发性中枢神经系统损伤。常规磁共振成像(MRI)能更早提示大脑的缺血和水肿，对于大脑结构性损伤稍优于CT 。正电子发射计算机断层扫描(PET)虽然能够反映局部的脑灌注及代谢状况，但目前研究仅停留于描记PRS 患者大脑血流灌注变化的时间、分布以及特定区域的奢侈灌注（luxury

perfasion ）[28]，无研究表明其对预后具有判断价值。近年来，大

量功能性的影像学检查手段成为研究的热点。

2. 弥散加权成像(diffusionweighted imaging ,DWI) 和表

观弥散系数(apparentdiffusion coefficient, ADC) ：DWI 所提示的早期大脑皮质信号弥漫性改变对于预后不良的指导意义已受到广泛的关注。在此基础上，Wijman 等[29]对51例患者行定量DWI 检查，并对ADC 进行分析，结果显示ADC 值大于（650～700）×10-6mm 2/s提示患者进展为死亡或持续性植物状态，以（400～450）×10-6mm 2/s为临界值可预估生存患者

6个月后的神经功能转归。进一步研究表明，ROSC 后的2～4.5d ，脑缺氧损伤造成DWI 信号的改变达到高峰，在这个时

间段内行定量DWI 检查对于PRS 患者预后的判定在100%特异度的前提下，灵敏度达到81%，较神经系统体检(43%)及

SSEPs(60%)具有更高的灵敏度。

3. 血氧水平依赖的功能磁共振成像技术(bloodoxygen level dependent fMRI, BOLD fMRI) ：BOLD fMRI 也是新开展

的影像学检查方法之一。当人体被特定的因素如视觉、运动等刺激后，可激活相应的脑功能皮质区，引起局部脑血流量和氧交换量的增加，通过T2加权信号的改变，获得相应激活脑区的功能成像图。Gofton 等[30]的研究把正常个体作为对

·447·

照组，通过刺激患者对侧手掌的躯体感觉，对获得的初级躯体感觉皮质区(S1)BOLD信号的改变进行比较，结果显示对照组与死亡组信号的改变差异具有显著性，死亡组与3个月生存组也同样具有显著性。由此可见，S1区BOLD 信号的改变对于PRS 患者预后具有判断价值。同时作者也提出，功能性MRI 是一项新概念的检查手段，有待于大样本的进一步深入研究。

综上所述，PRS 患者预后的早期判定具有重要的临床意义。床旁神经功能检查被广泛证实是一种可信的预后指标，血清学标志物的发现和研究为判定神经功能的损害提供了量化指标，神经系统生理学、影像学检查更对PRS 患者预后的判断有特殊意义。尽管如此，却并未出现一种高特异性、高敏感性的判定手段，神经系统体征及各项辅助检查或多或少都存在各自的局限性。同时亚低温治疗的引入又对预后判定的可靠性提出了新的挑战。多项辅助检查的共同运用和综合判断已被运用于临床来提高预后判定的特异性和敏感性。如何对于多样性的检查组合进行选择和对结果进行标准化的判断有待进一步的研究探索。

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（收稿日期：2010-04-26）

（本文编辑：田甜）