2型糖尿病与肝胆疾病

　　近年来,2型糖尿病合并肝胆疾病,如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、肝细胞癌、胆囊炎以及胆石症等的发病率和检出率有上升趋势,而2型糖尿病和肝胆疾病之间的关系也成为近期研究热点之一。

　　2型糖尿病和NAFLD

　　NAFLD是最常见的弥漫性肝脏病变之一,NAFLD包含一系列肝病,从脂肪肝(肝细胞脂肪浸润)、非酒精性脂肪性肝炎(脂肪肝合并炎症、坏死或纤维化)到肝硬化,有些患者表现为终末期肝病和肝细胞癌。最近报道,2型糖尿病并发NAFLD也逐年增加。

　　目前NAFLD的发病机制:由于脂肪酸的摄入和合成与其氧化和输出间的失衡,最主要的发病因素是胰岛素抵抗,导致脂肪分解增加,循环FFA增加,过多的FFA使线粒体β氧化系统超负荷,因而脂肪酸在肝脏内积聚。FFA诱导细胞色素P 450 4A和2E1同工酶――脂氧化酶产生氧自由基。反应性氧体系通过脂质过氧化和诱导细胞因子而促进疾病进展。脂质过氧化引起丙二醛和4-羟基壬烯醛释放。造成细胞死亡和蛋白质交连,肝细胞内Mallory透明体形成与星状细胞激活,从而导致胶原合成和纤维化。细胞因子的诱导作用促进炎症反应。这些都是NAFLD的组织学特点。

　　发现2型糖尿病并发NAFLD的危险因素有利于寻找防治2型糖尿病并发NAFLD的途径。王天佑等在对338例糖尿病患者并发NAFLD的危险因素的研究中发现,单纯血糖升高不是2型糖尿病并发NAFLD的重要原因;高密度脂蛋白(HDL)降低,C肽及BMI升高是2型糖尿病并发NAFLD的主要危险因素。无饮酒嗜好伴ALT、AST、GGT轻度升高,同时铁蛋白升高的2型糖尿病者,应警惕并发NAFLD。

　　NAFLD的治疗为良好的代谢控制和减体重及药物治疗。体重下降可改善胰岛素抵抗性和减少脂肪沉积,但如体重下降太快,反有可能加重坏死性炎症和纤维化。目前推荐体重下降约1.5 kg/周为宜。膳食方面支持合理食用富含不饱和脂肪酸的食物,以减轻胰岛素抵抗。

　　2型糖尿病和肝硬化

　　肝硬化是糖尿病患者的主要死亡原因之一。Verona糖尿病研究以群体为基础,应用标化死亡率比较2型糖尿病患者与总体人群的死亡原因,肝硬化的标化死亡率较高。而且,在用胰岛素治疗的患者中,肝硬化死亡率较高,进一步提示高胰岛素血症可能是肝病的发病因素。

　　隐匿性肝硬化最常见的原因是脂肪性肝炎,而2型糖尿病是脂肪性肝炎的最常见原因。然而,当疾病进展成肝硬化时,脂肪性肝炎有所缓解,肝硬化本身与60%糖耐量减低(IGT)和20%显性糖尿病患者相关,而且IR为肝硬化的特征性表现,甚至表现在无糖尿病患者。钟国连等在对18例2型糖尿病合并肝硬化患者的研究得出和丁惠国一样的结论,即2型糖尿病合并肝硬化患者普遍存在高胰岛素血症、胰岛素分泌曲线正常或高峰后移。

　　2型糖尿病患者预防肝硬化发生的最主要手段,即尽早改善胰岛素抵抗状态。

　　2型糖尿病和肝细胞癌

　　Serag等进行的一组病例对照研究结果表明,糖尿病在其他危险因素如病毒性肝炎或酒精性肝病存在的前提下,可增加原发性肝癌的患病危险性,而对无病毒性肝炎或酒精性肝病者并未发现两者之间有相关性。美国Pavila等进行的病例对照研究结果则显示,在除外病毒感染和饮酒因素后,认为糖尿病可能是原发性肝癌的独立危险因素之一。另外,美国Yuan等多个研究组进行的多项研究结果也表明,重度饮酒、糖尿病和病毒性肝炎在原发性肝癌的发病中发挥独立和协同作用。季尚伟等对848例原发性肝癌患者糖尿病患病情况进行调查。发现糖尿病能增加原发性肝癌的患病危险性,但性别比较差异无显著性。通过对原发性肝癌患者糖尿病病程进行分析提示,随着糖尿病病程延长,原发性肝癌的患病危险性亦逐渐增加。

　　目前认为2型糖尿病诱发原发性肝癌的机制可能与如下因素有关:①胰岛素样生长因子1(IGF-1)的作用:IGF-1能促进有丝分裂作用和诱导细胞分化,通过自分泌、旁分泌或内分泌方式,由IGF-1受体或胰岛素受体介导,发挥促进细胞增殖和分化的作用。大量研究结果表明,糖尿病人群中恶性肿瘤患者血浆IGF-1水平较正常人高。②高胰岛素血症和胰岛素抵抗的作用:人类大多数肿瘤属于胰岛素产生型/分泌型或胰岛素依赖型。在过去几年的研究中已经发现,大量摄入单糖特别是果糖、二糖、淀粉、多不饱和脂肪酸以及乙醇,可增加某些肿瘤的发病率。已有报道ε-6多不饱和脂肪酸如亚油酸,可增加肿瘤的发生率,并促进肿瘤的生长和转移。③免疫系统的作用:已有大量研究证明,糖尿病患者存在细胞免疫调节功能紊乱,T淋巴细胞亚群比例失调。因此在糖尿病患者,由于其免疫功能受损,免疫监视作用减弱,即使转化细胞的免疫性非常高仍能逃逸宿主的免疫监视而继续存活、增生而诱发恶性肿瘤。④高血糖的作用:葡萄糖是肿瘤细胞的惟一能量来源,长期的高血糖状态可作为营养基而促进肿瘤细胞的生长。此外,长期的血糖增高导致毛细血管基底膜增厚,通透性下降,细胞线粒体呼吸酶受损,以致细胞呼吸发生障碍,有氧酵解加强,细胞借糖酵解产生的能量以维持其代谢与生长,通过糖酵解的增强,充分代偿呼吸酶系统的损伤,使正常细胞变为肿瘤细胞。⑤其他因素:可能与遗传因素和致癌因素长期反复作用、微量元素失衡、恶性肿瘤远处转移致胰岛β细胞破坏或对胰岛素的周围拮抗作用等因素有关。

　　因此,中华预防医学会肝病防治学组建议将糖尿病人群尤其是病史较长者作为原发性肝癌的高危人群之一,高度警惕原发性肝癌的发生,定期进行普查和筛查,争取早期发现、早期诊断、早期治疗,提高肿瘤患者的存活率。

　　2型糖尿病和胆囊炎、胆石症

　　2型糖尿病患者胆囊炎、胆石症的发生率高于一般人群。近年研究表明,糖尿病患者所表现的肥胖、高脂血症、脂质代谢异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和自主神经病度,都是其发生胆石症的高危因素。有报道认为,非胰岛素依赖型糖尿病患者胆石症发生率为一般人群的3倍。

　　糖尿病引起胆石症的机制不完全清楚,但被大多数学者所认可的机制如下:①HDL下降且低密度脂蛋白(LDL)升高,即血脂代谢异常是胆结石发生的主要机制;HDL-C已被公认为是防石因素,而糖尿病存在自主植物神经病变同时有明显的脂质代谢紊乱,HDL-C分解代谢高于合成,故糖尿病患者更易患结石。②胆汁酸代谢异常导致胆汁成分的改变。③胆囊排空障碍。④胰岛素抵抗。⑤胆囊壁的微血管病变。以上几个因素的综合作用为胆囊结石的形成准备了必要条件。胆囊结石糖尿病患者由于对细菌的抵抗力下降,在合并胆囊结石特别是在结石嵌顿时易导致急性胆囊炎症。

　　认清2型糖尿病并发胆囊炎、胆石症和血脂代谢异常之间的关系后,治疗2型糖尿病时除了控制血糖,还应该全面控制血脂紊乱,以达到减少胆囊疾病的目的。糖尿病患者并发胆结石的治疗手段为手术治疗。最近研究提示,在糖尿病与非糖尿病患者,外科治疗的并发症发病率相似。预防性胆囊切除并不能延长寿命或提高生活质量。