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学位论文作者签名：甚豸竺
签字日期：３盘丝２年—￡月』兰日
学位论文版权使用授权书
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论文作者签名：毖楚
指导教师签名：圣．墨整舀签字日期：—霉年乓月韭日
胃肠间质瘤临床特征及其靶向治疗的研究
硕士研究生：
指导教师：
指导小组：
专业名称：朱青山刘基巍教授董秀玲主任医师陈雅敏副教授肿瘤学
要
ｓｔｒｏｍａｌ摘目的：既往认为胃肠间质瘤（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｕｍｏｒ，ＧＩＳＴ）是一
类少见肿瘤，临床上对ＧＩＳＴ的认识很少，几乎没有什么进展。九十年代末研究发现ｋｉｔ基因在ＧＩＳＴ发生过程中起着关键性作用，随后ｋｉｔ酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（ｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ）治疗ＧＩＳＴ取得成功，引起了医学界的极大兴趣，至今已成为分子靶向治疗的典范，取得了一系列重大进展。目前认为胃肠间质瘤（ＧＩＳＴ）是胃肠道最常见的非上皮性肿瘤，手术是唯一的可治愈手段，甲磺酸伊马替尼是复发转移性和不可手术切除ＧＩＳＴ的标准治疗。本文第一部分将分析ＧＩＳＴ的临床特征及预后，第二部分观察分子靶向药物伊马替尼治疗ＧＩＳＴ的疗效和不良反应。
方法：第一部分收集大连医科大学附属第～医院２００２年９月至２００５年１０ｆｔ经手术病理证实的６５例ＧＩＳＴ的病历资料，从临床表现、影像特征、病理特点及预后判断等方面进行回顾性分析。第二部分观察大连医科大．学附属第一医院和大连市肿瘤医院２００４年２月至２００７年３月应用伊马替尼治疗２６６４ＧＩＳＴ的有效性和安全性。
结果：第一部分显示６５例患者中，发病年龄３５岁－８４岁（中位年龄６０岁）；男／？ｋ为３１／３４：常见发生部位为胃（４４．６％）和小肠（４４．６％）；临床表现无特异性，多以包块为主要表现，其他有出血、腹胀，也可无症状体检发现或诊治其它疾病过程中偶然发现：ＣＴ是有价值的检查手段，术前螺旋ＣＴ检查６０例，２７例（４５％）报告为平滑肌（肉）瘤或间叶组织来源肿瘤，ＣＴ主要表现为肿块，可有部分坏死，增强扫描有不均匀强化；病理主要表现为梭形细胞为主，免疫组化ＣＤｌ１７阳性；对５８例不伴有其他部位恶性肿瘤患者进行随访，随访资料完整４５例，中位随访时间为２３月（３月・４８月）随访期内复发１４例，其中高、中、低风险组分别有９、４、１例，
不同风险分级与复发具有统计学意义（Ｐ＝０．００３）。第二部分显示２６例ＧＩＳＴ患者，按ＲＥＣＩＳＴ（ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒ）标准可以评价疗效的有２１例，完全缓解（ＣＲ）４例（１９．Ｏ％），部分缓解（ＰＲ）１２例（５７．１％），疾病稳定（ＳＤ）４例（１９．０％），疾病进展（ＰＤ）１例（４．８％），有效率（ＲＲ＝ＰＲ＋ＣＲ）为７６．２％，疾病控制率（ＤＣＲ＝ＰＲ＋ＣＲ＋ＳＤ）达到９５．２％；２６例均可进行不良反应评价，不良反应程度均为Ｉ．ＩＩ级，可以耐受或控制；随访期内疾病进展１２例（６０％），中位ＴＴＰ２２．５月（４Ｂ．３８月），１年生存率１００％。统计分析显示肿瘤进展时间（ＴＴＰ）与近期疗效之间没有明显相关性（Ｐ＝０．９０）。
结论：
１．ＧＩＳＴ发病无明显性别差异，消化道各部位均可发生，最常见于胃和小肠；
２．ＧＩＳＴ症状无特异性，术前确诊率低，ＣＴ检查有助诊断；
３．ＧＩＳＴ具有良恶性的相对性，以肿瘤大小和核分裂相进行复发风险评估的风险分级标准对预后判断具有良好的相关性：
４．甲磺酸伊马替尼治疗ＧＩＳＴ安全高效，疾病控制率达９５．２％，能够延长无进展生存期和总生存期，主要不良反应包括水肿、恶心、乏力、皮疹、皮肤瘙痒、血细胞下降等，耐受性良好；
５．实体瘤疗效评价标准（ＲＥＣＩＳＴ）不能很好地预测伊马替尼治疗ＧＩＳＴ的疾病进展时间。
关键词：胃肠间质瘤（ＧＩＳＴ）伊马替尼影像特征预后
Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｉｍａｔｉｎｉｂ
ｉｎｇａｓｔｒＯｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒｓ
Ｍａｓｔｅｒｄｅｇｒｅｅｃａｎｄｉｄａｔｅ：ＺｈｕＱｉｎｇｓｈａｎ
Ｓｕｐｅｒｖｉｓｏｒ：Ｐｒｏｆ．ＬｉｕＪｉｗｅｉ
Ｖｉｃｅ—ｓｕｐｅｒｖｉｓｏｒ：ＤｏｎｇＸｉｕｌｉｎｇ
ＣｈｅｎＹａｍｉｎ
Ｍａｊｏｒ：Ｏｎｃｏｌｏｇｙ
Ａｂｓｔｒａｃｔ
０ｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｒａｒｅｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒ（ＧＩＳＴ）ｈａｄｂｅｅｎｔｈｏｕｇｈｔａｔｕｍｏｒ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓｈａｖｅｓｔｕｄｉｅｄｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒ
ｎＯｗｉｔｈｍａｊｏｒａｄｖａｎｃｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｃａｒｅｕｎｔｉｌｔｈｅｌａｔｅ１９９０ｓ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｔｔｈａｔｔｉｍｅｏｆｔｈｅｃｒｉｔｉｃａｌｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｔｅｏｆｋｉｔｉｎｇａｓｔｒＯｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒｌｅｄｔｏｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆ
ｓｕｃｃｅｓｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｅｘｃｉｔｉｎｇｅｘａｍｐｌｅｓｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｔｏｄａｔｅ．Ｔｈｅｏｆｔｈｅｋｉｔｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ，
ｏｆｔｈｅｍｅｄｉｃａｌｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｈａｓｃａｕｇｈｔｔｈｅａｔｔｅｎｔｉｏｎ
ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒ（ＧＩＳＴ）ｈａｓｂｅｅｎｔｈｏｕｇｈｔｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｔｙｐｅｏｆｎｏｎ—ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｕｍｏｒｉｎｔｈｅｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ，ｔｈｅｏｎｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｏｄａｌｉｔｙｈａｓｂｅｅｎｓｕｒｇｉｃａｌ．Ｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ（ＳＴｌ５７１）ｈａｓｂｅｅｎｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｏｒｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅＧＩＳＴｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ．ＴｈｉｓｔｈｅｓｉｓｗａｓｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＧＩＳＴｓｉｎｐａｒｔＩａｎｄｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧＩＳＴｓｉｎｐａｒｔＩＩ．
Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｉｎ
ｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄｐａｒｔＩ，６５ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｔｈ０１０９ｉｃａｌｌｙｃｏｎｆｉｒｍｅｄＧＩＳＴｓｉｎ１“ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｆｒｏｍ
ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐ．２００２ｔｏＯｃｔ．２００５．Ｔｈｅ
ｉｍａｇｉｎｇ，ｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｉｎｐａｒｔ
ＧＩＳＴｓＩＩ，２６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｃｏｎｆｉｒｍｅｄｍｅｓｙｌａｔｅｉｎａｎｄＣＤ１１７ｐｏｓｉｔｉｖｅｏｆ
ｔｏｉｍａｔｉｎｉｂ１５‘ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙａｎｄＤａｌｉａｎＴｕｍｏｒＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＦｅｂ．２００４
Ｍａｒ．２００７，ａｎｄｔｈｅ
ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｓｏｌｉｄｔｏＲＥＣＩＳＴ（ｒｅｓｐｏｎｓｅａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｃｒｉｔｅｒｉａｔｕｍｏｒ）
３ａｎｄｓａｆｅｔｙ
ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ３．Ｏ（ｃｏｍｍｏｎ
Ｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｃｒｉｔｅｒｉａｏｆａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｖ３．Ｏ、．ｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｕｓｉｎｇＫａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒｍｅｔｈｏｄａｎｄｌｏｇ－ｒａｎｋ
ａｓｔｅｓｔａｎｄＰ＜Ｏ．０５ｗａｓｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｂｙｓｏｆｔｗａｒｅｏｆＳＰＳＳｌ２．０．
ｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓＲｅｓｕｌｔｓ：ＩｎｐａｒｔＩ，ｔｈｅｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆ６５６０（３５－８４）．Ｔｈｅ
ｍａｊｏｒｉｔｙｏｆＧＩＳＴｓｌｏｃａｔｅｄｉｎｔｈｅｓｔｏｍａｃｈ（４４．６％）ａｎｄｓｍａｌｌｉｎｔｅｓｔｉｎｅ（４４．６％）．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ３１ｉｎｍａｌｅａｎｄ３４ｉｎｆｅｍａｌｅ．Ｔｈｅｓｙｍｐｔｏｍｓｗｅｒｅｎｏｎ・ｓｐｅｃｉｆｉＣ
ｔｒａｃｔ，ａｓ
ａａｎｄｐｒｅｓｅｎｔｅｄｍａｉｎｌｙｗｉｔｈｍａｓｓｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｎｄｂｌｏａｔｉｎｇ．Ｃｏｍｐｕｔｅｄ
ｏｆＧＩＳＴ，ａｎｄｗｅｌｌａｓｂｌｅｅｄｉｎｇｉｎｔｈｅｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＣＴ）ｈａｓｖａｌｕａｂｌｅｒｏｌｅｄｉａｇｎｏｓｉｓ２７ｏｆ６０ｐａｔｉｅｎｔｓ
ａｓｗｉｔｈｓｐｉｒａｌｏｒＣＴｓｃａｎｎｉｎｇｂｅｆｏｒｅｏｐｅｒａｔｉｏｎｗｅｒｅ
ｉｍａｇｉｎｇｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｅｄｉｎｃｌｕｄｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｓｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｕｍｏｒｓ．Ｔｈｅａｎｄｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ
ｓｐｉｎｄｌｅｃｅｌｌｉｎｆｅａｔｕｒｅｓｍａｓｓｅｓ，ｐａｒｔｉａｌｎｅｃｒｏｓｉｓｅｎｈａｎｃｉｎｇ．Ｔｈｅｍａｊｏｒｐａｔｈｏｌｏｇｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｉｎｃｌｕｄｅｄ
ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅａｎｄＣＤ１１７ｐｏｓｉｔｉｖｅ．Ｉｎ４５ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ，１４ｃａｓｅｓｗｅｒｅｒｅｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ９ｉｎｈｉｇｈｒｉｓｋｇｒｏｕｐ，４ｉｎｍｉｄｄｌｅ，１ｉｎｌｏｗ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｗｅｒｅｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＝Ｏ．００３）．ＩｎｐａｒｔＩＩ，２１
２ｐａｔｉｅｎｔｓｃｏｕｌｄｂｅｅｖａｌｕａｔｅｄｆｏｒｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ４
４ＣＲ（１９．０％），１ＰＲ（５７，１％），ＳＤ（１９．０％）ｏｖｅｒ６ｍｏｎｔｈｓ，ｏｎｌｙ１ＰＤ（４，８％），ＳＯＲＲ（ＲＲ＝ＰＲ＋ＣＲ）７６．２％，
ｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄｆｏｒｔｈｅＤＣＲ（ＤＣＲ＝ＰＲ＋ＣＲ＋ＳＤｌ
ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ，ｏｎｌｙＩ－ＩＩｇｒａｄｅ９５．２％．２６ａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｏｃｃｕｒｒｅｄａｎｄｗｅｒｅｔｏｌｅｒａｔｅｄａｎｄｅａｓｉｌｙｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．Ａｔｍｅｄｉａｎｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｏｆ２０．５
ｐａｔｉｅｎｔｓｈａｄｇｏｔｔｅｎＤＣＲ
ｏｎｅｍｏｎｔｈｓ（４－３８），１２（６０％）ｏｆｍｅｄｉａｎＴＴＰ２０ｈａｄｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ，ｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｗａｓｗａｓ２２．５ｎｏｍｏｎｔｈｓ（４－３８）．Ｔｈｅｙｅａｒｗａｓ１００％．Ｔｈｅｒｅ
ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＴＴＰａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｂｙＲＥＣＩＳＴｆＰ＝Ｏ．９０）．
Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：
１．ＴｈｅｒｅｉＳ
ｆｅｍａｌｅ．ＧＩＳＴ
ｃｏｍｍｏｎａｔｎｏｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＧＩＳＴｂｅｔｗｅｅｎｍａｌｅａｎｄｏｃｃｕｒｍａｙａｔａｎｙｓｉｔｅｓｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ，ａｎｄｍｏｓｔｓｔｏｍａｃｈａｎｄｓｍａｌｌｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．
ｓｙｍｐｔｏｍ・ｉｓ
ｓｃａｎ２．Ｔｈｅｎｏｎ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ，ｔｈｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｄｉａｇｎｏｓｉｓｈａｓ
ｂｅ
ｔｏａｒａｔｅｂｅｆｏｒｅｏｐｅｒａｔｉｏｎｉｓｌｏｗ．ＣＴ３．ＧＩＳＴｓｈｏｕｌｄｒｅｃｕｒｒｅｎｔｖａｌｕａｂｌｅｒｏｌｅｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＧＩＳＴ．ｂｅｎｉｇｎａｎｄｏｒｎｏｔｃａｌｌｅｄｔｕｍｏｒｍａｌｉｇｎａｎｔ．Ｔｈｅｃｏｕｎｔｃｒｉｔｅｒｉａｏｆｒｉｓｋａｃｃｏｒｄｉｎｇｓｉｚｅｍｉｔｏｔｉｃｉｓｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ
ｆａｃｔｏｒ．
４．Ｉｍａｔｉｎｉｂｉｓａｎｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｄｒｕｇｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ
ｃａｎＧＩＳＴ，ｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅ（ＤＣＲ）ｉｓ９５．２％，ａｔｔｈｅｍｅａｎｔｉｍｅ
４ｐｒｏｌｏｎｇ
ｔｉｍｅｔｏｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（ＴＴＰ）ａｎｄ
ｉｎｃｌｕｄｅｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ（ＯＳ）．Ｔｈｅｍａｉｎａｄｖｅｒｓｅａｒｅｅｖｅｎｔｓｅｄｅｍａ，ｎａｕｓｅａ，ｆａｔｉｇｕｅ，ｒａｓｈ，ｉｔｃｈ，ｌｅｕｃｏｐｅｎｉａ，ａｎｄａｌｌ
ｔｏｌｅｒａｔｅｄ．
５．ＲｅｓｐｏｎｓｅｇｒｏｕｐｂｙＲＥＣＩＳＴ
ＴＴＰｉｎｉｍａｔｉｎｉｂ．ｔｒｅａｔｅｄＧＩＳＴＳ．ａｒｅｎｏｍｏｒｅａｇｏｏｄｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｏｆ
ＫｅｙＷｏｒｄｓＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌ
Ｉｍａｇｉｎｇｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ
５ｔｕｍｏｒ（ＧＩＳＴ）ＩｍａｔｉｎｉｂＰｒｏｇｎｏｓｉｓ
第一部分胃肠间质瘤临床特征
月ｕ舌
胃肠间质瘤（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒ，ＧＩＳＴ）是消化道最常见的问叶源性肿瘤，长期以来一直被误诊为消化道平滑肌（肉）瘤或（恶性）神经鞘膜瘤。１９８３年，Ｍａｚｕｒ和Ｃｌａｒｋ运用电镜和免疫组织化学重新评估胃间叶源性肿瘤的组织发生，发现除个别病例具有明确的平滑肌和神经鞘膜免疫表型和超微结构特征外，大部分肿瘤无明确肌性或神经分化特征，类似未分化的幼稚间充质细胞，从而提出ＧＩＳＴ的概念。后来随着ＧＩＳＴ分子特征的发现和小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的成功应用，重新激发了人们对ＧＩＳＴ的研究热情，并把其做为实体瘤中分子靶向治疗的典范。本研究回顾性分析６５例ＧＩＳＴ的Ｉ临床特征及预后，以提高对该病的认识和正确诊断水平。
资料与方法
１．病例选择收集大连医科大学附属第一医院２００２年９月至２００５年１０月经手术切除后病理及免疫组织化学证实的胃肠问质瘤６５例作为研究对象。
２．ＧＩＳＴ诊断标准［Ｉｌ１）原发肿瘤位于或邻近胃肠道；２）组织学表现为梭形细胞和／或上皮细胞；３）免疫组化表现为ＣＤｌｌ７９Ｈ性。
３．分析方法从术前的临床表现、影像特征、内窥镜检查、实验室检查，术中的大体所见等方面分析其临床特征。
４．预后分级肿瘤大小及核分裂相数目是影响预后的重要因素［２１。按照Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等【３Ｊ提出的标准，根据肿瘤最大直径和每５０个高倍视野（５０ＨＰＦ）下的核分裂比例分为４个危险组：１）极低风险组（ｖＬ）：＜２ｃｍ，＜５个／５０ＨＰＦ；２）低风险组（Ｌ）：２－５ｃｍ，＜５个／５０ＨＰＦ：３）中风险组（Ｍ）：＜５ｃｍ，６．１０个／５０ＨＰＦ或５一１０ｃｍ，＜５个／５０ＨＰＦ；４）高风险组（Ｈ）：＞５ｃｍ，＞５个／５０ＨＰＦ或只要＞１０ｃｍ或＞１０个／５０ＨＰＦ。
５．随访及统计分析随访采用门诊复查或电话随访进行。随访时间为：自手术治疗之Ｒ至末次随访日或复发的时间，以月为单位计算，末次随访Ｒ２００６年１２月３０日。采用ＳＰＳＳｌ２．Ｏ统计软件进行分析，Ｋａｐｌａｎ。Ｍｅｉｅｒ方法进行生存分析，Ｌｏｇ—ｒａｎｋ检验，Ｐ＜０．０５认为有统计学意义。６
结果
１．一般情况全组６５例，男３１例，女３４例，男女比例ｌ：１１０９；年龄３５岁一８４岁，中位年龄６０岁。与文献报道一致‘４１。详见表１。７例合并其他脏器恶性肿瘤（１０．８％），其中胃癌４例，壶腹癌１例，肝癌２例。
表１６５例ＧＩｓＴ一般情况
明５３２６／２７６ｌ７２４２４５０１２１７２４显（８１．５）（３５－８４）１．５－２０（４５．３）（４ｓ．３）（９．４）（０）（２２．６）（３２．１）（４５．３）症
状
意１２５／７６０．５５．２５５５２ｌ３４４外（１８．５）（４２—７５）Ｏ．２—１２（４１．７）（４１．７）（１６．７）（８．３）（２５．０）（３３３）（３３３）发
现
合６５３１／３４６０７２９２９７１１５２１２８计（３５－８４）０，２－２０（４４．６）（４４．６）（１０．８）（１，５）（２３．１）（３２．３）（４３．１）
（ＶＬ：极低风险；Ｌ：低风险；Ｍ：中风险；Ｈ：高风险）
２．影像学（１）螺旋ＣＴ：６５例中有６０例术前行螺旋ＣＴ检查，表现特征为圆形、类圆形至不规则形软组织肿块；边界清楚，大多边缘光滑：密度均匀或不均匀，中间可有坏死囊性改变，ＣＴ值１１５Ｈｕ．５１Ｈｕ；增强后可有均匀或不均匀强化（见图１）；大多数与胃壁或肠壁关系紧密，向腔内生长或突出壁外可初步确定为间叶组织来原；２例有点状钙化；２７例（４５％）ＣＴ报告考虑为平滑肌（肉）瘤或间叶组织来源肿瘤。ＣＴ特征与文献报道一致【５Ｊ。（２）ＭＲＩ：有３例行ＭＲＩ检查，无特征性表现，主要为Ｔｌ低信号，Ｔ２稍高至混杂信号（见图２），增强后不均匀强化，毗邻关系显示欠佳。（３）Ｘ线钡餐：１６例行胃肠道钡餐检查，有３例向胃腔生长者表现为充盈缺损（见图３），９例表现为肠道外压性改变，４例未见异常。（４）超声：检查无特征表现，主要表现为腹部肿块，肿块发现率及鉴别
来源明显不如ＣＴ，但可以常规体检利用。（５）内镜：１７例行内镜检查，ｌ５例胃镜，２例结肠镜，主要表现为黏膜下隆起性肿物（１００％）（见图４），表面溃疡８例（４７．０６％），镜下所示病变较实际小，黏膜活检１６例报告为慢性炎症，１例报告为梭形细胞肿瘤。（６）超声内镜：本组有１例行超声内镜检查报告为ｆＢｊ质细胞瘤（见图５），与病理诊断符合。
图１Ａ：ＣＴ平扫Ｂ：ＣＴ增强
图２Ａ：Ｔ１像Ｂ：Ｔ２像
图３Ａ：充霉像
Ｂ：黏膜像
图４内镜示黏膜下肿物图５超声内镜图
３．实验室检查５９例行血清ＣＥＡ、ＡＦＰ、ＣＡｌ９－９、ＣＡｌ２５化验，其中有６例（１０．２％）ＣＡｌ２５轻度升高，３７，３３Ｕ／ｍ１．６６．３５Ｕ／ｍｌ，平均５０．８６Ｕ／ｍｌ（正常范围０－３５）。所有患者均有血常规化验，血红蛋白４５９／Ｌ－１８２９／Ｌ，血红蛋白低于１２０９／Ｌ者３７例（５６．９％），其中低于７５９／Ｌ者
２９例原发于胃者，１２例向腔外生长，５例向腔内生长，４例（６．２％），均为合并消化道出血或腹腔内出血患者。４．术中表现
１２例膨胀性生长；原发于肠道者呈外生性生长；大部分有包膜，起源于肠壁，质地韧或中等，少数质硬，有坏死时可有囊性感；颜色灰白或紫红；血运丰富：１０例与周围组织有粘连或腹腔种植，ｌ例有淋巴结转移；２例包膜破溃合并腹腔出血，１例肠套迭合并腹水，其余均不伴有腹水。
５．病理学一般表现为梭形细胞肿瘤，组化ＣＤｌｌ７阳性，（见图６）。ＣＤ３４阳性５０例（７６．９％），ＳＭＡ灶状阳性３例（４．６％），ＡＣＴＩＮ灶状阳性５例（７．７％），Ｓ．１００均阴性。
圈６Ａ：ＨＥ染色（×２００）Ｂ：免疫组化ＣＤｌ１７＋（×２００）
９
６．随访结果对５８例不伴有其它部位恶性肿瘤者进行随访，随访截止日期为２００６年１２月，随访资料完整４５例，失访１３例，随访率为７７．６％。中位随访时间为２３月（３月，４８月），随访期内复发１４例，结果分析见表２。无复发生存时问采用Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ统计分析，Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验，结果见图７。
表２
变量
年龄＞６０岁
＜６０岁
男
女
胃各临床因素对肿瘤复发的影响例数复发ＤＦＳ（中能）Ｐ值２２２３７６．２５（１０）０．９６３．２４（１２）４－２５（１２）３－２４（１０）７．２５（１３）
６．２３（１５）０．０８７８６４１９２６ｌ６性别０２４部位小肠２３
６
１４
１６
ｌ５５５１４９其它Ｌ３．２２（８）１１（１１）３．２５（１３）４．２４（１０）０．００３危险度ＭＨ
※ＤＦＳ无复发生存时间单位：月
Ｋａｌ９ｌａｎ．Ｍｅｉｅｒ
Ｐ＝０００３
图７无复发生存曲线（Ｈ高风险Ｌ低风险Ｍ中风险）Ｏ
讨论
由于近年发现ＧＩＳＴ存在ｃ—ｋｉｔ基因的突变及其蛋白表达１６Ｊ，以及分子靶向药物伊马替尼的突出疗效ｉ７Ｊ，ＧＩＳＴ越来越受到重视，对其研究才有了突破性进展。
从本文的资料概括ＧＩＳＴ的以下临床特征：可发生于各年龄段，中老年偏多，本组中位年龄６０岁；女略多于男，男女比１／ｌ０９；文献报道［ＳＩＧＩＳＴ在胃发生率最高（５０％一６０％），其次是小肠（３０％．４０％），本组胃与小肠发生率相似：肿瘤大小，直径多＞５ｅｍ（７４．１４％），于文献报道一致ｐＪ；ＧＩＳＴ临床表现为非特异性症状，常见有消化道出血、腹痛、腹胀、腹块、肠梗阻、肠套叠、慢性贫血等。文献报道ＧＩＳＴ６９％有症状，２ｌ％无症状【ｌ…，本组有症状８１．５４％，无症状体检或其它手术发现ｌ８．４６％。值得注意的是本组有７例是在行其它部位肿瘤手术时，发现肿瘤目标病灶外的结节，术后病理证实为ＧＩＳＴ，所以ＧＩＳＴ可以和其它部位上皮来源性肿瘤同时发生，应避免误认为转移病灶。
术前渗断方面：螺旋ＣＴ检查最常用，能够明确病灶大小、形态、起源部位、与周围组织关系等，４５％螺旋ＣＴ报告为平滑肌（肉）瘤或间叶组织来源肿瘤，说明其对鉴别间叶组织来源肿瘤有独特优势，是目前术前诊断的最佳选择【５］，但尚不能进一步对ＧＩＳＴ进行定性诊断。ＭＲＩ表现为Ｔ１低信号，Ｔ２高或混杂信号，有助于良恶性鉴别，但对于判断来源和周围脏器侵犯不如ＣＴ敏感。消化道造影检查在肠道主要表现为外压性改变，在胃可显示充盈缺损。内镜检查显示为黏膜下肿物或伴有溃疡等，活检多为慢性炎症，因为内镜下不易取到肿瘤组织。超声检查可显示肿物，但对鉴别诊断无意义，文献报道采用超声内镜下穿刺活检，可明显提高确诊率…】，超声内镜检查已被写入２００７年新版ＮＣＣＮ临床指引［圯】。ＰＥＴ检查对诊断和预后估计具有指导意义［ｔ３１，但在国内尚不能普遍开展。由于肿瘤组织内张力高，所以一般不建议经皮穿刺活检，以免肿瘤包膜破裂引起出血和扩散。
ＧＩＳＴ无特异性肿瘤标记物，肿瘤破溃伴急性或慢性失血者可有贫血。总之术前尚无特异性诊断方法，但随着对ＧＩＳＴ认识的提高，综合运用上述影像技术，很容易想到此病的可能，最终的确诊需要靠免疫组化技术。另外本文采用狭义的ＧＩＳＴ的定义¨】，但临床中发现病理报告为ＣＤｌｌ７阴性的ＯＩＳＴ病例，约占８．５％，因为其肌源性和神经源性标志均为阴性，所以暂归为ＧＩＳＴ。是否存在另外的亚型，或者非ＧＩＳＴ的其它间叶源性肿瘤，须进一步分析其分子机理和治疗及预后相关因素【１４］。
鉴别诊断方面，主要应和既往误诊的平滑肌（肉）瘤和神经来源的雪旺细胞瘤鉴别，临床表现和影像学检查以及光镜下ＨＥ染色病理形态学不能鉴别，必须结合免疫组化染色，ＧＩＳＴ一般表现为ＣＤｌｌ７阳性、ＣＤ３４６０％可阳性表达、ＳＭＡ、Ｄｅｓｍｉｎ、Ａｃｔｉｎ、ＮＳＥ多为阴性，偶可灶状阳性表达。另外应和常见的上皮来源肿瘤鉴别，随着对此病认识的提高，术前诊断率增加，但应注意存在过诊现象，尤其对于镜下表现为上皮细胞形态的ＧＩＳＴ，肿瘤标志物、细胞形态、免疫组化可以鉴别，临床中需提高认识。总之，ＧＩＳＴ确诊依赖于病理细胞形态学和免疫组织化学检查，缺一不可。
目前认为，ＧＩＳＴ是一种潜在恶性肿瘤，切缘阴性的外科手术局部切除是标准治疗【１１，术后５年生存率５０％．６５％。本组６５例，有ｌ例由于肿块巨大、粘连未完整切除，其余均切缘病理阴性；标本检查有１例发现周围淋巴结转移，淋巴结转移率低，所以一般无需淋巴结清扫。临床经常遇到术后ｌＯ年或更长时间复发的病例，所以ＧＩＳＴ不存在绝对的良性。文献报道根据肿瘤大小和病理核分裂像确定的危险度分级标准对预后判断具有指导意义［１０ｌ。本组按照Ｆｌｅｔｃｈｅｒ提出的风险分级标准进行危险度分级，并进行生存随访，中、高风险组患者占７７．６％，说明早期诊断比较困难。随着风险度的增加，复发风险增加，并且有统计学意义，但本研究随访时间较短，下一步需扩大样本量、增加随访时间以提供更可靠的临床证据。总之联合肿瘤大小和核分裂数的危险分级判断标准，可作为目前胃肠间质瘤风险评估指标，应取消良恶性之分。长期生存率需进一步随访观察。
结论
１．胃肠间质瘤（ＧＩＳＴ）各年龄段均可发病，但以中老年发病率较高，中位发病年龄６０岁，无明显性别差异；
２，消化道各部位均可发生，最多见于胃和小肠；
３．临床症状、体征无特异性，术前确珍困难，主要依靠ＣＴ、ＭＲＩ等影像学检查提供诊断线索，超声内镜是有价值的术前诊断手段；
４．确定诊断依赖病理组织形态和特征性免疫组化染色，缺一不可；５．ＧＩＳＴ具有良恶性的相对性，一般不冠以良性或恶性的名称，而以肿瘤大小和核分裂相进行复发风险评估。Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等提出的风险分级标准对预后判断具有良好的适用性。
第二部分胃肠间质瘤分子靶向治疗
月ＩＪ舌
胃肠间质瘤（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒ，ＧＩＳＴ）是胃肠道最常见的非上皮性肿瘤【Ｉ５１。起源于胃肠道间质干细胞卡哈尔（Ｃａｊａｌ）细胞．常规的组织病理学方法与平滑肌瘤和神经源原性肿瘤不易区分，免疫组化是必不可少的鉴别手段。对常规放、化疗均不敏感，既往主要依赖于早期发现．争取手术切除，但８５％的患者术后会复发，术后的５年生存率仅５０％一６５％，而已有转移或不能手术者中位生存时间９月一１２月，５年生存率低于３５％【ｌ６１。近年研究发现绝大多数ＧＩＳＴ主要是由于ｃ．ｋｉｔ基因突变，引起ＩＩＩ型酪氨酸激酶持续活化，细胞增殖失控，导致肿瘤形成和进展。对不可手术切除和复发转移患者，新型小分子酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼已成为标准治疗手段，随着研究的深入，辅助治疗和新辅助治疗也应用于临床。我们白２００４年２月至２００７年３月应用甲磺酸伊马替尼（Ｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ、ＳＴｌ５７１，商品名Ｏｌｅｅｖｅｃ，Ｇｌｉｖｅｃ，格列卫）治疗胃肠间质瘤２６例，现报告如下：
材料与方法
１．临床资料从２００４年２月至２００７年３月共２６例经组织病理学证实的ＧＩＳＴ患者，ＣＤｌｌ７阳性，年龄２３．７６岁（中位年龄５９岁），男性１３例，女性１３例，ＥＣＯＧ体力状况评分Ｏ一３分。无其他部位恶性肿瘤。无其他脏器器质性病变。
２．发生部位原发肿瘤位于胃部８例，小肠１４例，大肠２例，腹腔内２例；发生肝脏转移的有１２例，腹腔内复发转移６例，其他部位３例，其中多部位复发转移５例。
３．治疗方法２６例患者中，术后辅助治疗３例，复发转移或不可手术切除行姑息性治疗２３例。用法：甲磺酸伊马替尼（商品名：格列卫）４００ｍｇ、每Ｒ一次，饭后服用，用药过程中病情进展者加量至６００ｍｇ每同一次。持续治疗至疾病明显进展或不良反应不可耐受或患者自动终止治疗。
４．评价标准近期疗效按实体瘤客观疗效评价ＲＥＣＩＳＴ（ＲｅｓｐｏｎｓｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎＣｒｉｔｅｒｉａＩｎＳｏｌｉｄＴｕｍｏｒｓ）标准Ｉｌ７Ｊ评价，分为完全缓解（ＣＲ）：所有目标病灶消失，无新病灶出现，并维持４Ｎ；部分缓解（ＰＲ）：所有基线
目标病灶最长径总和减少三３０％，并维持４周；疾病稳定（ＳＤ）：所有基线目标病灶最长径总和缩小但未达ＰＲ，或增大但未达ＰＤ；疾病进展（ＰＤ）：较已记录到的最小目标病灶最长径总和增大兰２０％，或出现一个或多个新病灶；有效率（ＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ），疾病控制率（ＤＣＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）。不良反应根据美国国立肿瘤研究所（ＮＣＩ）抗癌药急性和亚急性毒性表现和分级标准ＣＴＣＡＥ３．０版（ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓｖ３．０）”６进行判断。生存时间应用ＳＰＳＳｌ２．０统计软件Ｋａｐｌａｎ．Ｍｅｉｅｒ方法分析，Ｌｏｇ．ｒａｎｋ方法检验，Ｐ＜０．０５认为有统计学意义。
结果
１．临床疗效２６例ＧＩＳＴ患者中，治疗时间最短１个月，最长３８个月，中位用药时间２０．５个月。其中３例系中、高风险组患者术后接受辅助治疗，口服１月一２０月不等，１例自动退出；剩余２３例中有１例用药１月后未进行疗效评价接受２次手术，另外最后入组１例尚未进行疗效评价。２１例可评价近期疗效，应用螺旋ＣＴ或ＭＲＩ钡，４量，用药１月一３月进行初次评价，以后每３个月复查，按最好疗效计算，完全缓解（ＣＲ）４例（１９．０％），部分缓解（ＰＲ）１２例（５７．１％），疾病稳定（ＳＤ）４例（１９．０％），疾病进展（ＰＤ）１例（４．８％），有效率（ＲＲ）７６．２％，疾病控制率（ＤＣＲ）达到９５．２％，详见表３。有２例因经济困难分别自行停药１月、７月后，病情迅速进展，再次用药仍不能控制。４例病情进展后加量至６００ｍｇ，达到稳定或进展速度减慢，其中有１例肝转移患者合并肝脏介入栓塞治疗。典型病例见图８．图９。
２．生存随访对所有持续用药的２４例患者进行生存随访，未次随访日期２００７年４月３０日，中位随访时间２０．５月（２月一３８月）。至随访结束之同，死亡６例，确切生存时间平均３１．８月（２４月一３８月）。３例辅助治疗者平均用药１５．６月（８月．２２月）均无复发。对疾病控制的２０例患者观察疾病进展时间（ＴＴＰ），随访期内发生疾病进展１２例（６０％），中位ＴＴＰ２２．５月（４月．３８月），其中最好疗效达ＣＲ者３例，ＰＲ者７例，ＳＤ者２例，三者ＴＴＰ比较无统计学差异（ＣＲ．ＰＲ、ＣＲ．ＳＤ、ＰＲ．ＳＤ之间Ｐ值分别为０．６７、０．３８、０．４７）（见图１０）。采用寿命表法计算无进展生存率，１年、２年、３年无进展生存率及风险比（ＨＲ）分别为６９．２％（ＨＲ０．０３）、４２．９％（ＨＲ０．０６）、２０．Ｏ％（ＨＲ０．１１）。总生存曲线如图１ｌ，各疗效组之间似有统计学差异（ＣＲ．ＳＤ、ＰＲ．ＳＤ之间Ｐ值分别为０．０５、Ｏ．０１），但因随访期太短，尚不能说明临床意义。寿命表法计算ｔ年、２年、３年总生存率分别为１００％（ＨＲ０．０）、５５．６％
（ＨＲ０．０５）、２０．０％（ＨＲＯ．１１）。
表３伊马替尼治疗胃肠间质瘤近期疗效
图８Ａ：治疗前Ｂ：治疗３个月
图９Ａ：治疗前
３．不良反应
肿，常见不良反应的有：上消化道反应，眶周水肿，下肢水白细胞下降，腹泻，乏力等，均为Ｉ－ＩＩ级。详见表４。大多不良反应均可耐受，且多发生在用药初期，随用药时间的延长可减轻或消失，唯
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有眶周水肿多持续存在。其中有２例因消化道不良反应自行停药，虽然未达到ＩＩ级以上，但患者自认为不可耐受，其中１例停药后手术治疗，另１例为辅助治疗患者。有１例因皮疹减量至２００ｍｇ。值得注意的是本组有５例治疗过程中出现毛发变白，发生于所有毛发分布部位，多发生于用药后１月，１８月。２
表４不良反应发生率
不良反应
眶周水肿
Ｆ肢水肿
恶心
腹泻
乏力１级（％）１４／２６（５３．８％）１０／２６（３８．５％）２级（％）５／２６（１９．２％）０／２６（０）４／２６（１５４％）０／２６（０）０／２６（０）
２／２６（７．７％）
５／２６（１９．２％）合计（％）ｌ９／２６（７３．１％）１０／２６（３８５％）１５／２６（５７７％）１ｌ／２６（４２．３％）８／２６（３０．８％）１６／２６（６１．５％）２／２６（７．７％）｛／２６（３．８％）８／２６（３０．８％）１６／２６（６１．５％）４／２６（１５．４％）皮疹皮肤瘙痒
毛发变白
臼细胞减少６１２６（２３．１％）５／２６（１９２％）１２／２６（１６２％）５／２６（１９．２％）０／２６（０）１０／２６（３８．５％）２／２６（７．７％）
ＳｕｒｖｉｖａＩＦｕｎｃｔｉｏｎｓ
最好疗效
５Ｄ
ＳＤ—ｃｅｎ￥ｏｒｅｄ
ｕＰＲ
十ＰＲ—ｃｅｎｓｏｒｅｄ
雯＾ＪｎＳＥａ
月
图１０无进展生存曲线－二ＣＲ＋ＣＲ—ｃｅｉｌｓｏｒｅｄ
７
ＳｕｒｖｉｖａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｓ
四己己了ｎＥ］Ｊ
月
图１ｌ总生存曲线
讨论
胃肠间质瘤具有良恶性的相对性，手术切除为目前唯一可治愈手段，放、化疗效果很差，有效率低于５％。对于不可手术切除和复发转移患者，甲磺酸伊马替尼已成为标准治疗手段。
甲磺酸伊马替尼（ＩｍａｔｉｎｉｂＭｅｓｙｌａｔｅ）商品名为格列卫（Ｇｌｉｖｅｃ、Ｇｌｅｅｖｅｃ），化学名称为４一【（４一甲基．１．哌嗪）甲基卜Ｎ一［４，甲基．３．［【４．（３．毗啶）一２一嘧啶１氨基】苯基卜苯胺甲磺酸盐，其分子式：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７０．ＣＨ４Ｓ０３，分子量：５８９．７，２０００年由Ｄｒｕｋｅｒ等合成，是针对慢性粒细胞白血病（ＣＭＬ）的分子起因设计的药物，该药能占据酪氨酸激酶的核苷酸结合区，从而阻止ＡＴＰ的结合，竞争性抑制下游分子的磷酸化【１…。最初用于治疗ＢＣＲ—ＡＢＬ阳性的慢性粒细胞白血病，后来发现对ＫＩＴ和ＰＤＧＦＲ的酪氨酸激酶也有强大抑制作用，口服生物利用度大于９７％，吸收后迅速与血浆蛋白结合，４小时后达峰，能透过血脑屏障１２０］，一周可达稳态血药浓度。大部分经肝脏代谢，小部分经肾脏排泄，半衰期１８—２２小时。
２００１年首先有个案报道伊马替尼治疗ＧＩＳＴ有奇效‘２¨。Ｄｅｍｅｔｒｉ等【７】进行了随机、多中心临床研究，１４７例接受伊马替尼治疗，结果